Tiostreptonion erittäin monimutkainen luonnollinen bakteerivalmiste, jota käytetään paikallisestieläinlääketieteellinen antibioottija sillä on myös hyvä malariaa ja syöpää estävä vaikutus. Tällä hetkellä se syntetisoidaan kokonaan kemiallisesti.
Tiostreptoni, joka eristettiin ensimmäisen kerran bakteereista vuonna 1955, on epätavallisen antibioottisen vaikutuksen alaisena: se estää proteiinisynteesiä sitoutumalla ribosomien RNA:han ja siihen liittyviin proteiineihin. Dorothy Crowfoot Hodgkin, brittiläinen kristallografi ja vuoden 1964 Nobel-palkinnon voittaja, löysi rakenteen vuonna 1970.
Tiostreptoni sisältää 10 rengasta, 11 peptidisidosta, laajan tyydyttymättömyyden ja 17 stereokeskusta. Vielä haastavampaa on se, että se on erittäin herkkä hapoille ja emäksille. Se on emoyhdiste ja tiopeptidiantibioottien perheen monimutkaisin jäsen.
Nyt tämä yhdiste on antanut periksi kemian professori KS Nicolaoun ja hänen Scripps Research Instituten ja Kalifornian yliopiston San Diegossa työskentelevien kollegoidensa synteettiselle makeudelle [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 ja 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, vanhempi tutkija kemian laitoksella Exeterin yliopistossa Isossa-Britanniassa, kommentoi: ”Tämä on uraauurtava synteesi ja merkittävä saavutus Nicolaou-ryhmältä.” doksorubisiini D.
Rakenteen avainTIOSTREPTONIon dehydropiperidiinirengas, joka tukee didehydroalaniinihäntää ja kahta makrosykliä – 26-jäsenistä tiatsoliinia sisältävää rengasta ja 27-jäsenistä kinalkolihappojärjestelmää. Nicolaou ja kollegat loivat keskeisen dehydropiperidiinirenkaan yksinkertaisista lähtöaineista käyttämällä biomimeettistä iso-Diels-Alder-dimerisaatioreaktiota. Tämä tärkeä vaihe auttoi vahvistamaan vuoden 1978 ehdotuksen, jonka mukaan bakteerit käyttävät tätä reaktiota tiopeptidiantibioottien biosynteesiin.
Nicolaou ja kollegat sisällyttivät dehydropiperidiinin tiatsoliinia sisältävään makrosykliin. He yhdistivät tämän makrosyklin rakenteeseen, joka sisälsi kinalkolihappoa ja didehydroalaniinin häntäesiasteen. Sitten he puhdistivat tuotteen saadakseentiostreptoni.
Ryhmän kahden artikkelin arvioijat sanoivat synteesin "mestariteoksena, joka korostaa huipputeknologiaa ja avaa uusia horisontteja merkitykselliselle tutkimukselle rakenteesta, aktiivisuudesta ja vaikutustavasta".
Julkaisuaika: 31.10.2023